مهشید در ۲۰ فروردین ۱۳۱۶ در کرمانشاه زاده شد. پدرش امیر امیرشاهی از قضات بلندپایهٔ دادگستری و مادرش مولود خانلری از فعالان سیاسی و فرهنگی بود. او تحصیلات ابتدایی و بخشی از دبیرستان را در تهران گذراند و سپس برای ادامهٔ تحصیل به انگلستان رفت. در مدرسهٔ شبانه‌روزی چارترز تاورز در ساسکس تحصیل کرد و پس از دریافت مدارک O Level و A Level در رشتهٔ فیزیک در کالج وولویچ پلی‌تکنیک لندن ادامهٔ تحصیل داد.

پس از بازگشت به ایران در دههٔ ۱۹۶۰ مدتی به تدریس فیزیک و ریاضیات پرداخت و سپس به مؤسسهٔ انتشارات فرانکلین پیوست. در آنجا به عنوان ویراستار و مترجم فعالیت کرد و در شکل‌گیری برنامهٔ انتشار کتاب‌های کودک نیز نقش داشت.

امیرشاهی از نوجوانی به داستان‌نویسی روی آورد، اما نخستین آثار منتشرشدهٔ او در دههٔ ۱۳۴۰ منتشر شد. مجموعه‌های داستانی کوچهٔ بن‌بست (۱۳۴۵)، سار بی‌بی خانم (۱۳۴۷)، بعد از روز آخر (۱۳۴۸) و به صیغهٔ اول شخص مفرد (۱۳۵۰) او را به عنوان یکی از نویسندگان مهم داستان کوتاه در ایران مطرح کرد.

منتقدان از همان آغاز بر ویژگی‌هایی چون طنز ظریف، دقت در گفت‌وگوها، و توانایی در شخصیت‌پردازی تأکید کردند. آثار او اغلب زندگی طبقهٔ متوسط شهری، روابط خانوادگی و فضای اجتماعی ایران معاصر را با نگاهی طنزآمیز و نقادانه تصویر می‌کنند.

در جریان انقلاب ۱۳۵۷، امیرشاهی آشکارا با جریان اسلام‌گرایی مخالفت کرد و از شاپور بختیار حمایت نمود. پس از پیروزی انقلاب ایران را ترک کرد و در فرانسه ساکن شد. از آن پس فعالیت ادبی و فکری خود را در تبعید ادامه داد.

از مهم‌ترین آثار او در دوران تبعید دو رمان در حضر (۱۹۸۷) و در سفر (۱۹۹۵) است که انقلاب ایران و زندگی تبعیدیان ایرانی را روایت می‌کنند. همچنین مجموعهٔ چهارجلدی مادران و دختران شامل عروسی عباس‌خان، دده قدم‌خیر، ماه‌عسل شهربانو و حدیث نفس مهراولیا از مهم‌ترین آثار داستانی او به شمار می‌رود.

در کنار داستان‌نویسی، او در زمینهٔ نقد ادبی، مقاله‌نویسی و روزنامه‌نگاری نیز فعال بوده و در نشریاتی مانند Newsday و Les Temps Modernes مقاله نوشته است.

مهشید امیرشاهی در تبعید علاوه بر نویسندگی، در دفاع از آزادی بیان و جدایی دین از سیاست فعالیت کرده است. او از بنیان‌گذاران کمیتهٔ دفاع از سلمان رشدی در فرانسه بود و در حمایت از نویسندگان تحت فشار، از جمله تسلیمه نسرین، فعالیت داشت.

او در دانشگاه‌ها و مجامع فرهنگی مختلف از جمله دانشگاه هاروارد و مجلس سنای فرانسه سخنرانی کرده است.

از نظر ادبی، آثار او به دلیل نثر ساده و دقیق، طنز هوشمندانه و نگاه انتقادی به جامعه جایگاهی مهم در ادبیات معاصر فارسی یافته‌اند. برخی منتقدان رمان‌های در حضر و در سفر را از آثار برجستهٔ ادبیات تبعید ایرانی دانسته‌اند.

از جوایز و افتخارات او می‌توان به جایزهٔ سالانهٔ بیتا برای هنرهای ایرانی (۲۰۱۳) از برنامهٔ مطالعات ایرانی دانشگاه استنفورد اشاره کرد که به پاس یک عمر فعالیت ادبی به او اهدا شد.